У мышей есть загадочный ген, позволяющий им выживать при вирусных инфекциях

Исследователи обнаружили, что определенный транспозиционный элемент, или прыгающий ген, в геноме оказывает глубокое влияние на иммунный ответ на вирусную инфекцию.

Исследование провели ученые из Университета Нового Южного Уэльса (UNSW). Работа была опубликована в журнале Nature.

Результаты исследования дают новую информацию о том, как регулируется иммунная система, и могут иметь потенциальное значение для лечения тех вирусных инфекций, которые могут привести к чрезмерно активному иммунному ответу.

«Четко показано, что транспозиционный элемент может управлять иммунной системой в пользу выживания хозяина после вирусной инфекции, и, вероятно, он был выбран для сохранения в геноме именно по этой причине», - говорит старший автор исследования доктор Сесиль Кинг, доцент из Научной школы биотехнологии и биомолекулярных наук UNSW.

До 2/3 генома млекопитающих приобретены из транспозиционных элементов. Но кроме некоторого консенсуса относительно того, что транспозиционные элементы негативно или положительно влияют на транскрипцию генов – фундаментальный процесс в нашем геноме, во время которого ДНК копируется в РНК, – ученые не до конца понимают, что делают эти прыгающие гены. Доктор Кинг говорит, что для того чтобы действительно понять их функцию, исследователи должны наблюдать за происходящим, когда они удаляют один из этих транспозиционных элементов у животного.

«Это было трудно, потому что транспозиционные элементы повторяются, и их способность размножаться по всему геному является одной из причин того, что они занимают столь заметное место в содержании нашего генома», - говорит она.

Кинг отмечает, что при попытке уничтожить один из них, часто происходит таргетинг на целую группу этих элементов по всему геному на разных хромосомах, и поэтому это было трудновато сделать.

Команда попыталась проанализировать влияние транспозиционных элементов на иммунную систему, которая, по словам доктора Кинг, является «отличной системой изучения, потому что ее легко контролировать с помощью четко определенной стимуляции».

«Это также очень полезная система для изучения роли транспозиционных элементов, потому что многие из них происходят от ретровирусов, а, как мы знаем из ВИЧ, ретровирусы не просто вставляются куда-нибудь в геном, они вставляются преимущественно в активные гены", - говорит она. «При вирусной инфекции большинство этих (активных) генов будут являться генами иммунного ответа. Тогда мы можем задать вопрос о том, что действительно делают транспозиционные элементы с точки зрения их функции и влияния на такую сложную биологическую систему, как иммунная».

Доктор Кинг говорит, что исследователи выбрали древний транспозиционный элемент, «поскольку, если транспозиционный элемент сохранялся в геноме в течение длительного времени, есть некоторые признаки того, что он с большей вероятностью будет выполнять какую-то функцию».

Этот конкретный транспозиционный элемент расположен рядом с одним из высокоэкспрессированных генов после вирусной инфекции, входящих в семейство генов Шлафена. Существует 10 генов Шлафена у мышей и семь у людей, и они имеют критически важное значение, поскольку стимулируют пролиферацию клеток в ответ на вирусы и ингибируют репликацию вируса.

Выбив у мышей один из транспозиционных элементов, называемый Lx9c11, исследователи заразили животных вирусом Коксаки B4, который в основном поражает поджелудочную железу и некоторые другие ткани. Но вместо того, чтобы обычно очищаться от вируса, мыши, лишившиеся элемента Lx9c11, погибли.

Исследователи обнаружили, что у мышей с дефицитом Lx9c11 наблюдался преувеличенный иммунный ответ, подобный тому, который редко встречается у больных гриппом и чаще наблюдается у людей с тяжелой формой COVID-19.

«Мы обнаружили, что у них усилилось повреждение поджелудочной железы, инфильтрация клеток в легкие, активация подмножества иммунных клеток, дисрегуляция уровня глюкозы в крови, потеря веса и летальность. И данные указывали на то, что летальность была вызвана хозяином», – говорит доктор Кинг.

Но когда они поместили транспозиционный элемент обратно в другие, еще живые мыши, зараженные вирусом Коксаки B4, эти мыши выжили.

Доктор Кинг говорит, что это важное открытие, иллюстрирующее, как жестко регулируется иммунная система; человеку необходим сильный иммунный ответ на инфекцию, но он должен быть быстро подавлен после того, как патоген покинет организм, чтобы избежать риска дальнейшего повреждения тканей. Далее она планирует провести анализ всего генома для выявления и определения роли других транспозиционных элементов, чтобы попытаться определить существуют ли другие транспозиционные элементы, выполняющие аналогичные действия.

«Мы думаем, что это будет часто наблюдаемым явлением, что мы узнаем, как транспозиционные элементы, подобные Lx9c11, контролируют экспрессию семейств генов по всему геному», - говорит доктор Кинг. «Подвергаются ли лекарствам транспозиционные элементы? Я не думаю, что это невозможно, потому что антисмысловая технология [инструмент для контроля экспрессии генов в клетке] была одобрена FDA. К примеру, если заблокировать экспрессию Lx9c11 можно значительно усилить иммунный ответ, но нам нужно еще много исследований, чтобы понять, как это может работать».

По материалам пресс-релиза на сайте UNSW.